**湿疹の病因は多因子性であるが、大まかには、皮膚の微小環境のセラミド含有量の対応する変化とフィラグリンのようなバリア完全性タンパク質に関連する遺伝的（またはエピジェネティック、初期の腸内マイクロバイオームの場合）な制御異常のプロセスに従います。タンパク質の構造や機能、脂質量の変化に続いて、バリアは炎症や感染にさらされ、Th2細胞が皮膚の炎症過程を解決するために働くように異常な免疫反応につながる（現時点ではB細胞がどのように湿疹の発症に関与しているかは明らかになっていない）。より重症の場合、患者は光線療法、経口（およびその他の全身性）免疫抑制剤、または最近では、Th2制御サイトカインIL-4およびIL-13を標的とするmAbデュピルマブを追求することができる。このmAbの有効性を考えると、湿疹は非免疫学的な素因を持つ自己免疫疾患と考えてよいでしょう。前述のように、アトピー性皮膚炎（湿疹）は完全には解明されていませんが、多くの因子が臨床介入の潜在的なターゲットとして同定されています。湿疹が皮膚バリア（「アウトサイドイン」）から始まるのか、免疫系（「インサイドアウト」）から始まるのかは、質の高いエビデンスがどちらの仮説を支持しているため不明であるが、湿疹の実際の病因は、外因性と内因性の生理学的要素が複雑に絡み合っている可能性が高い。合わせて、これらの要因は、特に屈筋表面（関節間の “折り目"）に慢性的なそう痒性（かゆみ）の皮膚炎症を生成するために集大成する。
1.原因がセラミドの欠乏である場合、この原因は何ですか？
セラミドは、湿疹の文脈で興味深い主題です。セラミドの亜種は12種類あり、その量は表皮バリアの組織化に重要です。我々は、表皮バリアが湿疹で損なわれていることを知っていますし、健康なコントロールと比較して、湿疹患者の皮膚で相対的なセラミド濃度が異なることを知っているので、我々は、セラミドのこの「欠乏」が湿疹の実際の原因であるかどうかは確かではありませんが、変化したセラミド生産と湿疹の間に_関連性があると言います[1] )
セラミドはワキシーな脂質分子の一族なので、正確にはどの化学物質が作られているのでしょうか？
[1]より: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
皮膚では質の低い別の種類のセラミドが作られているのか、それとも十分に作られていないからなのでしょうか？
[1]より: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
1.原因がタンパク質の異常や不足だとしたら、その原因は何でしょうか？
皮膚のバリアの完全性の「キープレイヤー」は、脂質（セラミドのようなもの）とタンパク質（遺伝子の発現によって調節されている）であると言われています。このような関係が知られていることから、湿疹のバリア機能の低下には遺伝的な異常が関与しているのではないかと考えられてきましたが、それは遺伝性の高い湿疹であることを示す双子の研究によって裏付けられていました。2006年には、フィラグリン（FLG）をコードする遺伝子の変異が湿疹の主要な素因因子として同定されました [ 2 3 ]。
セラミドに関連しているとして、[2]より: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
セラミドに関連しているとして、[1]より: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
これらの結果から、タンパク質（フィラグリン）と脂質（セラミド）の両方が湿疹の病態に関与していることがわかりますが、お互いに有意な関連性はないようです。*湿疹・アトピー性皮膚炎は、現在理解されているように、癌や敗血症のように、似たような症状（かゆみや発赤を伴う皮膚）を持ちながら、異なる病因を持つ多くのサブタイプに分けられる可能性があります。 * 癌や敗血症と同じように、症状が似ている（痒みや紅斑がある）のにもかかわらず、病因が異なることが多いのです。
それはT細胞（抗原を認識する）やB細胞（抗体を産生する）に関係しているのでしょうか？
前述のように、皮膚細胞（T細胞ではありません）は脂質の産生を担っており、フィラグリンは「表皮の末端分化を促進する」（リンパ球の発達ではありません）。しかし、Tリンパ球は、それが炎症過程であるため、湿疹にare関与している（これらの免疫細胞によって制御されている）[ 4 ]。あまりにも多くのうさぎの穴に落ちるのを避けるために、続ける前にヘルパーT細胞とサイトカインについてよく知っておいた方がいいかもしれません。4]より: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
B細胞に関しては、湿疹の病因への参加に関して相反する証拠が存在する。一部の患者は、抗B細胞mAbであるリツキシマブ[ 5]で治療したときに症状の劇的な改善を示したが、他の患者は薬に反応しなかった[ 6]。
Is it a skin problem or an immune system problem?
これは本当に "湿疹はアウトサイドインなのか、インサイドアウトなのか？"という質問です。答えは、私はあなたがすでに実現してきたと確信しているように、次のとおりです：それはそれよりも複雑です。湿疹の "問題 "は、皮膚の透過性の乱れから生じ、これは、内在性および外在性の様々な要因[ 7 ]:
1によって引き起こされ、悪化する可能性があります。また、これは免疫系の問題だと多くの情報源から聞いています。そして、この問題の原因は腸だそうです。ヒポクラテスの言葉を引用しています。"すべての病気は腸から始まる"。
研究では、幼少期の腸内微生物の多様性の低下と湿疹との関連性が示されているのは事実ですが、最良の証拠は、腸内マイクロバイオームが病気の発症に決定的な原因となる部分を果たしていることを支持していません[ 8 ]。最近の研究では、Th2細胞が湿疹の発症に重要な役割を果たしていることが確認されている[ 9]。9]より: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
ただ健康的な食べ物を食べて、プロバイオティクスを増やして、保湿剤を塗るだけで、効果的に肌を助けてくれるのでしょうか？
「健康的な食べ物」は必ずしも助けてくれるわけではありませんが、あなたの湿疹発生の引き金となるアレルゲンを含む食べ物を避けることは助けてくれるでしょう。その上、健康的な食べ物を食べることは、一般的に気分を良くしてくれます。"8]で明らかにされているように、"より多くのプロバイオティクス "はほぼ確実に won’t help, as clearlyified by [8]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state. もし "既往症 "が湿疹発症前と同じように糞便性マイクロバイオームの多様性の低下を特徴としていないならば、既往症のマイクロバイオームは実際には治療のターゲットではありません。7]から: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease.
湿疹の病因は多因子性であるが、広く、皮膚の微小環境のセラミド含有量の対応する変化とフィラグリンのようなバリア完全性タンパク質に関連する遺伝的な（またはエピジェネティック、初期の腸内マイクロバイオームの場合には）制御異常のプロセスに従います。タンパク質の構造や機能、脂質量の変化に続いて、バリアは炎症や感染にさらされ、Th2細胞が皮膚の炎症過程を解決するために働くように異常な免疫反応につながる（現時点ではB細胞がどのように湿疹の病態に関与しているかは明らかになっていない）。より重症の場合、患者は光線療法、経口（および他の全身性の）免疫抑制薬、または最近では、Th2制御サイトカインIL-4およびIL-13を標的とするmAbデュピルマブ [ 10 ] を追求することができる。このmAbの有効性を考えると、湿疹を非免疫学的素因因子を持つ自己免疫疾患とみなすことができるかもしれない。
[1] Jungersted, J. M. and Agner, T. (2013), Eczema and ceramides: an update. コンタクト皮膚炎、69:65-71。 doi:10.1111/cod.12073
[2]パーマー、C.N.A.et al.（2006年）、表皮バリア蛋白質フィラグリンの共通の損失-of-機能バリアントは、アトピー性皮膚炎のための主要な素因因子である。遺伝学、38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), filaggrin遺伝子内の機能喪失変異は、アレルギー性感作を伴うアトピー性皮膚炎の素因となっている。アレルギー性皮膚炎の原因となるフィラグリン遺伝子の機能低下は、アレルギー性感作を伴うアトピー性皮膚炎の素因となると考えられる。 doi:10.1016/j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel,T. and Wittmann,M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Chem Immunol Allergy,94:101-111。 doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), 抗CD20（リツキシマブ）治療はアトピー性湿疹を改善する。癌の治療には、抗CD20（リツキシマブ）治療はアトピー性湿疹を改善します。 doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab as a treatment for severe atopic eczema: failure to improve in three consecutive patients. Clin Exp Dermatol,41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch,E. et al. (2006), 皮膚バリア機能、湿疹における表皮増殖と分化。J Derm Sci,_ 43(3):159-169. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. and Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. Br J Dermatol, 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), アトピー性皮膚炎と乾癬における全身免疫機構と治療への示唆. 疾患の治療法としては、皮膚科の治療法の一つである。 doi:10.1111/exd.13336
[10] Simpson, E. L. et al. (2016), Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med, (2016) 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
