薬で血圧を下げると死亡率が下がるというエビデンスはあるのでしょうか？

そう、血圧薬の死亡率改善効果は試験で実証されているのです。

前置きしておきますが、これは私が予想していた以上に見つけるのが大変でした。血圧低下の効果を疑問視することは医学的な異端なので、データを見つけるのに苦労しないと思っていたのではないでしょうか。

まず、質問を定義しましょう。我々は、無作為化臨床試験の設定で、高血圧の治療が死亡率の低下につながるかどうかを尋ねている。行間を読むと、私たちが本当に知りたいのは、孤立性高血圧（すなわち、脳卒中や心不全、その他の高血圧に関連する疾患を有していない患者）の治療が、ランダム化臨床試験において死亡率の低下につながるかどうかだと思います。脳卒中や心臓発作の後に高血圧を治療することは有益です（HOPE、PART2、IDNT、NICOLE、PREVENT試験[1-5]を参照）。しかし、このデータではこの質問に答えることはできません。

他の医学的問題ではなく、高血圧そのものの治療に特化したデータを得るためには、1960年代までさかのぼる必要があります。VA COOP Study Group on Antihypertensive Agents [6,7]試験では、高血圧で診療所に来院したばかりの患者の治療に特化していた。死亡率は、治療群で5％低かった、または、3.3年（平均時間の人々が研究に登録された）のために扱われるすべての20人のために、1人は彼らの命が保存されています。正直言って、これは薬としてはかなり良い結果である。例えば、心臓発作を防ぐためにアスピリンを飲んでも、ほとんど効果はない。著者らは死亡率に関するこれらの数字を収集したが、この数字が偶然に出てきた可能性が高いかどうか（統計的有意性）についてはテストしていない。私はFisherの厳密な検定を使って自分で数値を計算してみたが、結果は偶然に出てきた可能性は低い（p値=0.015）

いくつかの注意点がある。この研究は古いものでしたが（黒人という言葉が使われています）、本当によくできていました。彼らは患者を試験に参加させる前に、定期的に薬を飲んでいるかどうかを確認するために、尿がオレンジ色になるような薬を飲まなければならない2ヶ月間の段階を経験させた。患者と医師はすべて盲検化されていた。封印された封筒による無作為化を用いた。患者は８つの異なる場所から登録された。もちろん それは６０年代のアメリカ連邦兵役場で行われていたので患者は全員男性だった また 患者に他の病気が無かったわけではなかった 何らかの理由で、著者は、過去に脳卒中や心臓発作を起こしたことがある患者がどのくらいいるのかを言わなかった。彼らはこの「重症度スコア」を考案し、試験開始時にどれだけの健康問題を抱えていたかを評価した。スコアは0から4まであり、平均して患者は1未満であった。 ほとんどの患者は重症ではなかったと言えるだろう。

他のいくつかの試験では、血圧の薬とプラセボの比較を試みましたが、失敗に終わりました。Australian Therapeutic Trial in Mild Hypertension [8]は、VA試験よりもイベントが少なかったため、統計的有意性を示すことができませんでした。この研究で測定された治療の有益性は、はるかに小さかった。治療は0.15％で死亡を減少させた。だから666人が1年間薬を服用しているすべてのために、1人の命が保存されます。実際に薬を服用している人の数字を見たときに統計的に有意であることを示すことができました。このようにしないと、偏った結果が得られるシナリオが常に考えられるからです。

この問題を調べた研究が他にも1件ありました。Oslo研究[9]では、高血圧だけの患者を治療した場合に治療が実際に命を救ったことを示すことはできませんでした。

これらの研究はすべて治療の有益性（脳卒中の減少、腎不全の減少）を示すことができたが、死亡率はVA試験でのみ低かったことを覚えておいてほしい。私の直感では、これは高齢のアメリカの退役軍人が比較的健康なノルウェー人やオーストラリア人（他の研究の母集団）よりも健康ではなかったからだと思う。VAの試験では、針の穴が開いたような問題ではありませんでした。

70年代か80年代のある時期に、医師たちは皆、どれだけ健康な患者であっても高血圧の治療を行うべきだと決めたようで、それ以上の研究はありません。

参考文献

1.HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 試験研究者。アンジオテンシン変換酵素阻害薬ラミプリルのハイリスク患者における心血管イベントに対する効果。N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 2. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, et al.冠動脈疾患またはその他の閉塞性血管疾患を有する患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害薬ラミプリルの無作為化プラセボ対照試験。J Am Coll Cardiol 2000; 36: 438-43. 3. Lewis E, Hunsicker L, Clarke W, et al. 2型糖尿病による腎症患者におけるアンジオテンシン受容体拮抗薬イルベサルタンの腎保護効果。N Engl J Med 2001; 345: 851-60. 4. 経皮経結節的冠動脈形成術後の再狭窄予防に対するニソルジピンの有用性（NICOLE試験の結果）。Am J Cardiol 2001; 87: 28-33. 5. Pitt B, Byington R, Furberg C, et al. 動脈硬化の進行と臨床イベントの発生に対するアムロジピンの効果。Circulation 2000; 102: 1503-10. 6. 高血圧症における罹患率に対する治療の効果。拡張期血圧が平均115から129mmHgを持つ患者での結果。JAMA。1967;202(11):1028-1034. doi:10.1001/jama.1967.03130240070013. 7. 高血圧症における治療の罹患率の影響。II. 拡張期血圧平均90～114mmHgの患者での結果。JAMA。1970;213(7):1143-1152. doi:10.1001/jama.1970.03170330025003. 8. THE AUSTRALIAN THERAPEUTIC TRIAL IN MILD HYPERTENSION: Report by the Management Committee, The Lancet, Volume 315, Issue 8181, 14 June 1980, Pages 1261-1267, ISSN 0140-6736, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(80)91730-4 . http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673680917304 ) 9. Anders Helgeland, Treatment of mild hypertension. 5年間の対照薬剤試験。オスロ研究、アメリカ医学ジャーナル、第69巻、第5号、1980年11月、ページ数725-732、ISSN 0002-9343、doi: 10.1016/0002-9343(80)90438-6.

これはデータが明確な一次予防*の数少ない分野の一つである。

あなたの質問の（知的に）懐疑的な口調は、あなたが観察データやサロゲートエンドポイントに基づいて結論を出すことを（適切に）警戒していることを示唆しています。幸いなことに、あなたは無作為化比較試験に基づいて心血管疾患のリスクと死亡率の低下を示す厳格なデータが入手可能な分野について質問をしています。

心血管イベント

原発性高血圧患者を対象とした大規模無作為化試験では、降圧療法は心不全の発生率を50%近く相対的に減少させ、脳卒中の相対的なリスクを30～40%減少させ、心筋梗塞の相対的なリスクを20～25%減少させている1,2,3,4

この効果は一貫した「用量反応」の関係を示している。つまり、血圧コントロールの改善が大きければ大きいほど、リスクの低下が大きいということである。これは重要なポイントであり、関連性に信頼性を与えるものである。これは次のようなグラフで示されている。

画像は下記の参考文献1から。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386598/

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画像は以下の参考文献1から引用しています。Y軸は「相対リスク」（RR）である。定義により、ヌル介入はRR=1となります。0.5の相対リスクは、リスクが50%減少したことを表します。

このグラフはメタアナリシスデータ、つまり統計的な力を高めるために多くの臨床試験からまとめられたデータを示しています。基本的な考え方は、それぞれの円が臨床試験であり、大きな円は「より強い」データ（＝分散が低い）を表しています。回帰線は、血圧低下の程度と相対的なリスク低減の間に直線的な関係があることを示している（ここでは、脳卒中、心筋梗塞、心不全の複合エンドポイントについて）。この解析には31の無作為化プラセボ対照試験が含まれており、参加者は190,606人であった。これらは強力なデータである。

死亡率データ

心血管系の有害アウトカムの劇的な減少に加えて、血圧コントロールは死亡率を減少させることも示されている。あるメタアナリシスでは、約20万人の被験者を含む42件の無作為化対照試験のデータが使用されました（Psaty）。その結果、心血管疾患死亡率（RR、0.81；95％CI、0.73-0.92）、全死亡率（RR、0.90；95％CI、0.84-0.96）の低下が認められた。これらの相対リスク（RR）信頼区間が1を越えていないことは、統計的有意性を示している。

RR値0.90は、より特異的な転帰（脳卒中、心不全など）の減少に比べればかなり印象的ではないが、これは死亡率に影響を与える他の要因が無数にあるために予想される。死亡率**のための0.90の統計的に有意な相対リスクは、実際には非常に劇的です。無作為化試験において、これほど確実に全体の死亡率を減少させることが示されている一次予防のための介入を他に見つけることは困難であろう。

Conclusion

現代医学には、健康な患者（すなわち一次予防）にとって長期的に有益かどうか疑わしい介入が数多く存在する。ほとんどの場合、転帰における疾患特異的な改善は微妙で議論の余地があり、全死亡率の減少を示すランダム化データは不足しているか、一貫性がない。高血圧患者における血圧降下薬の使用は、別のカテゴリーに分類される。これらの薬剤は有効である。

†つまり、健康な人々の病気を予防することを目的とした介入である。これは、二次予防とは対照的であり、すでに有害な結果が出た後に治療を行うものである。一般的に、二次予防は、有害な結果のリスクが非常に高いため、利益を実証するのがはるかに「簡単」な分野である。

• * * ここでは、高血圧や高脂血症を「健康」の範囲内と考えているのは、これらの異常が何らかの心血管イベントを引き起こす場合にのみ問題となるからだ。

参考文献

1.血圧低下治療試験者の共同研究、Turnbull F、Neal B、二宮T、Algert C、有馬H、Barzi F、Bulpitt C、Chalmers J、Fagard R、Gleason A、Heritier S、Li N、Perkovic V、Woodward M、MacMahon S. 投与量の異なるレジメンの高齢者および若年成人の主要な心血管イベントに対する血圧低下の効果：無作為化試験のメタアナリシス. 0x3＆BMJ。2008年5月17日;336(7653):1121-3.

1. Law MR, Morris, Wald NJ. 心血管疾患の予防における血圧低下薬の使用：147件の無作為化試験のメタアナリシスからの期待の文脈で プロスペクティブ疫学研究。](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=18480116) BMJ 2009; 338.

2. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, Lacy CR, Perry HM Jr, Blaufox MD, Wassertheil-Smoller S, Black HR, Schron E, Berkson DM, Curb JD, Smith WM, McDonald R, Applegate WB. 孤立性収縮期高血圧症の高齢者における降圧剤治療による心不全の予防。SHEP共同研究グループ. ]0x3＆JAMA。1997 Jul 16;278(3):212-6.

3. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, Ekbom T, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. [ 女性と男性の心血管アウトカムに対する降圧剤治療の効果。無作為化比較試験からの個々の患者データのメタアナリシス。INDANA Investigators. (http://www.bmj.com/content/338/bmj.b1665) Ann Intern Med. 1997年5月15日;126(10):761-7。

4. このような研究は、様々な抗精神病薬との関連性があると考えられている。第一選択薬として使用される様々な降圧療法に関連する健康アウトカム：ネットワークメタアナリシス._ ](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9218667) JAMA. 2003年5月21日;289(19):2534-44。