なぜいくつかのウイルスはワクチンを作るのが難しいのでしょうか？

これは非常に幅広い質問です。すべての側面に対処すると、長すぎる答えになるかもしれません。

前提は成功したワクチンの例として水痘ワクチンから始まるので、この答えはさらに成功したワクチンから始まります：

天然痘は感染症の中で最も恐ろしいものであり、特に18世紀にはそれが特に病原性があるように思われました。天然痘ウイルスは、ウイルスが行くように非常に大きく、複雑であり、動物に感染し、多かれ少なかれ天然痘に類似している多数の関連ウイルスがあり、その症状は、にきび、水疱や膿疱の噴火によって特徴付けられる。天然痘ウイルス自体は、通常のウイルス性（Variola major）と減衰型（Variola minor）の2つのタイプに分類されます。この点は、天然痘ウイルスとワクチン（痘瘡ウイルスまたは牛痘ウイルス）との間で、患者で観察された臨床症状や種の間での感染の試みのみに基づいて区別がなされていた時代に、長年にわたって天然痘ウイルスとワクチン（痘瘡ウイルスまたは牛痘ウイルス）との間で明らかに混同されていたことを少なくとも部分的に説明してくれるので、この点は重要です。当時、天然痘の「病原菌」は人間の間では生得的なものであると考えられていたか、ほとんどそうであったと考えられており、人間の体内から「退避」することによって、いわゆる危機的な状態でそれ自体を顕在化させていました。エドワード・ジェンナーとヒト感染症の最初で唯一の根絶」、アカデミック・プレス。

天然痘ワクチンの歴史についてのこの一節は、ワクチン開発に必要ないくつかのポイントを示している。私たちは、ウイルス剤という人間の免疫反応を理解する必要があり、信頼できるが比較的軽度の免疫反応を誘発し、後に免疫につながる「ウイルス剤の形」を見つける必要があります。

そのようなワクチンに到達するための異なる方法があります：

生きた減衰（天然痘）-全生物を殺した（コレラ）-生物の精製されたタンパク質または多糖類（破傷風）-再供与体（インフルエンザ、生きていると殺された）-遺伝子組み換え（B型肝炎組換え）。"History of Vaccine Development", Springer. New York, Dordrecht, 2011, p3.

これらの方法のすべてがすべてのウイルスに適しているわけではありません。ある種のウイルスは減衰が困難であり、ある種のウイルスは栽培での増殖が困難であり、ある種のウイルスは、成功した免疫応答が免疫につながる_が、使用された薬剤に対してのみであり、後に遭遇した薬剤に対してはほとんど得られた結果を無効にすることができないほど急速に変化しています。

天然痘は大きいだけでなく、時間の経過や宿主間でもかなり安定しているので、非常に似ていて入手しやすい牛痘が必要な抗原を得るためのソースとして使用された場合でも、人間の免疫システムは免疫を獲得することができます - オルトポックスウイルスの4つのバリアントすべてが交差免疫性を付与します。

表の「失敗した」側を見ると、 ライノウイルス

現在、約160種類の認識されたヒトライノウイルスがあり、それらの表面タンパク質（血清型）に応じて異なります。彼らは、自然の中で溶解性であり、約30ナノメートルの直径を持つ最小のウイルスの一つです。[….] 血清型間のクロスプロテクションがほとんどないので、これらのウイルスに対するワクチンはありません。ヒトに影響を与えるヒトライノウイルスの少なくとも99の血清型が配列決定されています…

免疫が1つのタイプに開発された場合、少なくとも理論的には160以上の感染症は、メニュー上の単一の人間のために残されていることを意味します。また、クラス遺伝学とは異なり、我々はウイルスのフィットネスに2つの貢献を区別する必要があります：1つは、任意の免疫応答とは独立して、その標的細胞内で成長するHIVの能力に関連するものであり、別の免疫圧力を反映しています。いくつかのウイルス（水痘やヘルペスなど）とは異なり、HIVは決して休眠または “潜伏 "段階に入ることはありませんが、感染の全時間コースにわたって体内で連続的に再現します。慢性期のPITの数は1,000万～1億個の範囲にあり、ターンオーバー時間は2～4日です。HIVの突然変異率も注目すべきもので、DNAを持つ真核生物に比べて少なくとも5桁以上高い。率は、不死化されたT細胞株（再び、生物学者はラテン語を好み、"インビトロ "として観察を参照してください、文字通りガラスの中で）で増殖するHIVと、試験管で1990年代初頭に測定され、平均的な数字をもたらした：複製サイクルごとにゲノムあたり約0.3変更。"身体の中での戦争: HIVとヒト免疫システムとワクチンのためのインプリケーションの間の進化競争」、シュプリンガー。ニューヨーク：ハイデルベルグ、2013年。しかし、彼の見通しは、これらの上記の数字が示唆しているかもしれないように厳しいものではありません：

我々は、すべての主要な疾患は、最終的にはそのワクチンを持っているだろうと信じています。しかし、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、マラリアなどの主要な感染症を考えてみると、長年の努力と数十億ドルの費用、そして数え切れないほどの動物の命が犠牲になっているにもかかわらず、これらの感染症から身を守るためのワクチンはありません。何が勝利を妨げているのでしょうか？

1. 標的病原体の遺伝的多様性。(HIVやHCVなどのRNAウイルスでは、エラーを起こしやすいRNA依存性ポリメラーゼがクアシスペキシーを発生させます。また、インフルエンザワクチンは抗原性ドリフトのため、毎年の再製剤化が必要である）＆002＞２．免疫原性と防御性の不一致(多くのHIVワクチン候補は前臨床試験や第I相試験で強いT細胞・B細胞反応を誘導しますが、これらの反応は大規模試験では防御性との相関はありません)
2. ベクターと免疫原、どちらが重要か？効果的なワクチンは、多型抗原の複数の対立遺伝子からなる多価ワクチンである必要があるかもしれませんが、送達ベクターは少なくとも免疫原そのものと同じくらい重要です。ベクターは自然免疫および適応免疫を調節し、うまくいけばワクチン抗原が適切な応答を引き出すことを可能にします。局所的な反応と全身的な反応の間の不一致。(…HIVワクチンの設計に使用されるベクターのうち、粘膜トロピズムを持つウイルスベクター、例えば、アデノウイルスやインフルエンザウイルスは、性器直腸粘膜がHIV感染の最初の接触部位であることを考えると、特に興味深いものです。ほとんどの全身性ワクチンは粘膜反応を誘発しないので、抗原の粘膜送達が全身性免疫を誘導できるかどうかは不明です) 5.乳児ワクチン接種、どれくらいわかっている？(自然免疫系は10代までは完全な能力に達しておらず、新生児の適応免疫は本質的にTh2型に偏っているため、多くのワクチンに対する新生児および乳児の免疫反応は最適ではありません)
3. 免疫の下位化と免疫抑制。(マラリアに感染した赤血球は、高度に抑制された調節性T細胞(Treg)のマーカーであるFOXP3+発現を共培養自己T細胞上に誘導する驚くべき能力を有しており、生体内での広範な誘導は寄生虫との直接接触を必要としないことを示唆している)

Shuo Li, Magdalena Plebanski et al. "Why why vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to developing vaccines against immunoregulating pathogens”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318