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なぜ、インフリキシマブの単発的な使用は、薬剤に対する抗体形成の高い発生率と関連しているのでしょうか？

8週間に1回などの定期的なスケジュールで投与する場合と比較して、インフリキシマブ（および他の抗TNF剤）の単発的な使用は、薬剤に対する抗体形成の発生率を増加させることが多くの研究で示されています[1, 2, 3, 4, 5]。維持投与の方がエピソディック投与よりも抗体の発現率が低い理由の根本的なメカニズムは何でしょうか？

なぜ、インフリキシマブのようないくつかの薬剤に対して抗体が形成されるが、他の薬剤に対しては形成されないのでしょうか？

エピソディック使用とは、必要な時だけ断続的に薬剤を使用することを意味するでしょう。](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15224278)

2 [セオドア・M・バレス・スティーブン・B・ハナウアー. 炎症性腸疾患の高度な治療。第二巻：IBDとクローン病。688

抜粋:

予定された維持抗TNF療法またはエピソディック療法の中断は、一貫して抗体形成の高い率に関連付けられています。その割合は、患者がエピソディック療法で治療された場合には60％にもなることが指摘されています[3]。これは、定期的な維持療法を受けた患者で観察された8%から12%の範囲で一貫して低い率であったのに比べて、はるかに高い率である[4, 5]。一般的には、エピソディック療法を避けることをお勧めします。N Engl J med. 2003; 348(7):601-608

4: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. クローン病のための維持infliximab: ACCENT I無作為化試験。Lancet. 2002;359(9317):1541-1549.

5: Scheriber S, Khaliq-kareemi M, Lawrance IC, et al Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N-engl J-MED。2007;357(3):239-250.
ソース

回答 (1)

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2019-02-23 11:31:37 +0000

見る角度によっては。

すべての患者が同じ発生率で抗体を形成するのではなく、すべての患者が同じ確率で同じ確率で同じ患者を一定の割合で形成すると仮定すると、免疫原性の非常に単純な効果が観察されるかもしれません： 一定の投与では、抗体は一定の割合で使い切られ、活性で結合しているが、遊離していて測定可能ではない。頻発する治療では、抗体の生産率は、その後、測定するためにより多くの自由な抗体（使用されていない）につながる - とすぐにそれがシステムに再導入されると、生物学的なアクションのために利用可能です。

このように質問からの導入引用の簡単な言い換えは、

を読むかもしれません >スケジュールされた維持抗TNF療法または頻発療法の中断は一貫して抗体の高い率と関連付けられている〜〜形成〜〜〜検出。

最近の論文では以下のようにまとめられています：

治療の選択肢には生物学的療法が含まれますが、抗薬物抗体(ADAbs)の形成が原因で、生物学的療法に反応しなくなる患者が割合的に存在します。

炎症性腸疾患（IBD）におけるアダリムマブ（ADM）、セルトリズマブ・ペゴル（CZP）、ゴリムマブ、インフリキシマブ（IFX）、ウステキヌマブ、ベドリズマブに対する免疫原性を報告する2009年1月から2015年8月までに発表された論文を対象に包括的な文献検索を行った。有効性を評価したほとんどの試験において、ADAbsの存在は有効性の低下と関連していました。有効性は、クローン病活動指数（CDAI）の反応/寛解、メイヨー反応、内視鏡的改善、治療中止など、さまざまな方法で評価されました。IFXの試験では、一般的にADAbsが検出された患者の方が、ADAbsが検出されなかった患者よりも奏効を達成し、維持した患者の割合が低かった（補足表7）。ADMに対するADAbsはまた、有効性の低下と奏効率の低下、二次的な治療失敗の高率と関連していた；これらの関連性はいくつかの研究で統計学的に有意であることが示された（補足表8）。これらの関連性は、いくつかの研究で統計的に有意であることが示されています（補足表8）。1つの研究では、26のADM治療の中止は、ADAbsを持つ患者で非常に高い（83.3％）と報告されています（補足表8）。**ほとんどのアッセイでは薬物の存在下ではADAbsは検出されませんが、薬物濃度は次の輸液の直前が最も低いので、これはサンプリングに最適なタイミングです。多くのアッセイでは、薬物の存在下ではADAbsは検出されず、次の点滴の直前に薬物濃度が最も低くなるため、これが最適な採取時期であると考えられる。しかし、観察研究で使用された改良されたアッセイ技術が、反応消失患者の選択と相まって、RCTよりも高いレベルのADAbs検出につながったことも考えられます。

Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogenicity of biologics in inflammatory bowel disease” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Published online 2018 Jan 21. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 29383030 .

上記は、抗体がどのように測定されたかについて、研究された論文の情報が不足していることに基づいて、しかし、希望的観測に基づいた推測に過ぎません。抗原濃度、抗原抗体複合体濃度、遊離抗体濃度および／または総抗体濃度など、考えられるすべての値が取られたかどうかということです。それは可逆的な化学反応である：

抗原＋抗体 ⇄ 抗原-抗体複合体

抗原-抗体複合体を結合する力は、適切に「弱い相互作用」と名付けられた強い共有結合ではなく、弱い結合である。 Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Factors affecting the antigen-antibody reaction” , Blood Transfus. 2007年10月、5（4）：227-240。 doi： 10.2450/2007.0047-07 PMCID：PMC2581910、PMID： 19204779 ＆002＆002＆002は、野生のガチョウを追いかけて。このようなプロセスの中で、継続的な補強と断続的な補強の効果が起こると考えると、より推測しやすいかもしれません。インフリキシマブは他の抗TNF薬とは全く異なる属性を持っています:

インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブの定常状態での血清中濃度の薬物動態シミュレーションを示した。 TNF拮抗薬の免疫原性の臨床的影響には、後天的な薬剤抵抗性および輸液または注射部位反応が含まれる。抗薬物抗体は、標的薬物と多価の複合体を形成し、薬物の迅速なクリアランスおよび不活性化をもたらしうる。これに対処するための戦略には、抗体形成を減少させるための用量増量または免疫抑制療法の併用が含まれる。タンパク質ベースの薬剤の免疫原性に関する研究では、キメラ抗体は一般的にヒト化抗体またはヒト抗体よりも免疫原性が高いことが示唆されている。しかし、抗TNF剤の免疫原性の可能性の比較は、抗薬物抗体を検出するように設計されたアッセイの感度の違い、および薬物自体のアッセイにおける干渉のために、主に困難である。 Jennifer L. Jones. “すべての抗TNF剤は同じですか？”, in. ピーター・M・アーヴィングら（EDS）。"炎症性腸疾患における臨床的ジレンマ"、ワイリー-ブラックウェル。チチェスター、Ｈｏｂｏｋｅｍ２２１１１。
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